一、导师简介
Dr. Nurulhuda Binte Mustafa现任新加坡国立大学杨潞龄医学院药理学系讲师，自2023年5月起兼任医学药理学硕士项目副主任。其学术训练完成于癌症表观遗传学与治疗学领域国际权威学者Chng Wee Joo教授的实验室，该实验室在恶性血液肿瘤表观调控机制研究方面具有显著影响力。
在2018年7月至2023年5月期间，Dr. Mustafa担任高级研究员职务，并于2022年1月获得新加坡癌症科学研究所联合任命。其研究跨越多学科领域，涵盖生物化学与细胞生物学、心血管医学与血液学、肿瘤学与致癌机制、儿科学、药理学与药剂学、药物与生物分子化学、有机化学、生物信息学与计算生物学、免疫学以及医学生物技术。这种跨学科背景为其在抗体药物开发与表观遗传学靶向治疗方面的研究提供了整合性视角。
作为临床轨道师资，Dr. Mustafa主导的课程设计整合了药物发现、转化研究与产业需求，与制药企业的协作确保了学生技能培养与行业前沿接轨。其教育研究产出包含发表于Medical Teacher（2024）的"Twelve tips to leverage AI for efficient and effective medical question generation"，该文系统探讨了ChatGPT在医学教育评估中的应用边界，强调专家验证在AI辅助命题中的不可替代性。
二、近期文章和项目解析
（1）EZH2 PROTACs分子设计与淋巴样恶性肿瘤靶向机制
Dr. Mustafa团队针对组蛋白甲基转移酶EZH2的降解策略开发已形成系列化成果。2023年ASH年会发表的"Novel Protac-Based EZH2 Degraders Effectively Target EZH2-Driven Lymphoid Malignancies By Abolishing Both Methylation-Dependent and -Independent Functions"与2024年Frontiers in Cancer Science会议摘要"PROTAC-based EZH2 Degraders Effectively Target Lymphoid Malignancies by Depleting Enzyme-Independent Functions"构成该方向的核心工作。
传统EZH2抑制剂（如Tazemetostat）仅阻断其酶活性，对PRC2非依赖性的转录激活功能无效。特别是在自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTL）中，EZH2通过非经典机制直接激活JAK-STAT-MYC轴，此过程不依赖H3K27me3催化活性。Dr. Mustafa团队构建的PROTAC分子C2911与C1311通过招募E3泛素连接酶（CRBN），诱导EZH2及其PRC2复合物组分（SUZ12、EED）的多聚泛素化与蛋白酶体降解。实验数据显示，该策略在NKTL与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中实现：①EZH2蛋白剂量依赖性降解；②JAK3与磷酸化STAT5表达下调；③抑癌基因MYT1、ANPEP转录再激活；④原癌基因c-Myc、E2F1表达抑制。药代动力学评估显示，该类药物在小鼠模型中具备超过4小时的半衰期与低清除率特征。
2024年发表于The Lancet eBioMedicine的综述指出，EZH2蛋白稳定性受多种翻译后修饰调控，包括K63多聚泛素化（由TRIP12介导）、O-GlcNAc糖基化与SETD2催化的K735甲基化。Dr. Mustafa的PROTAC策略绕过了这些内源性调控机制，直接劫持泛素-蛋白酶体系统，为克服EZH2过表达导致的耐药提供了泛癌种解决方案。
（2）细胞外囊泡在达雷妥尤单抗耐药中的介导作用
针对多发性骨髓瘤（MM）治疗中CD38单抗达雷妥尤单抗（daratumumab）的耐药难题，Dr. Mustafa团队建立了NKTL、T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）与MM三种耐药细胞系。2023年Blood与2024年Cancer Research发表的系列研究揭示，耐药细胞分泌的外泌体（EVs）通过miRNA货物转移赋予敏感细胞获得性耐药。
技术路径上，团队采用PKH26荧光标记与CD81/CD63流式检测确认EVs摄取，通过PanoramiR miRNA panel筛选发现miR-155与miR-181a在耐药细胞及其EVs中显著富集。临床样本分析显示，接受达雷妥尤单抗治疗后无进展生存期（PFS）<2年的MM患者骨髓血浆EVs中，上述miRNA水平显著高于PFS>2年组。机制层面，miR-155靶向抑制BACH1、JARID2与SMAD5，解除对增殖信号的负调控；neticonazole与ketoconazole抑制EV分泌可部分逆转耐药表型。该研究首次在血液肿瘤中证实EV-miRNA轴可作为功能性生物标志物预测单抗疗效，为液体活检提供了新靶点。
（3）化疗-免疫治疗协同中的补体调控机制
2024年AACR年会摘要"Genotoxic chemotherapy impedes antibody-mediated complement dependent cytotoxicity (CDC), via a Chk1-CD59 axis"揭示了基因毒性化疗干扰利妥昔单抗（rituximab）补体依赖性细胞毒性（CDC）的分子通路。在弥漫大B细胞淋巴瘤模型中，依托泊苷（etoposide）诱导DNA损伤反应，通过Chk1激酶磷酸化激活转录因子Sp1，后者上调膜补体调节蛋白CD59表达。CD59通过抑制膜攻击复合物（MAC）组装，阻断利妥昔单抗介导的CDC。高通量小分子筛选鉴定Chk1抑制剂可逆转此效应。这一发现对临床方案时序设计具有直接指导意义：同步使用基因毒性药物与CDC诱导型单抗可能拮抗疗效，而Chk1抑制剂联用可恢复协同效应。
2025年bioRxiv预印本"A Chk1-Sp1-CD59 axis of the DNA damage response impedes rituximab-mediated complement-dependent cytotoxicity"进一步验证该轴在NKTL中的保守性，提示DDR-免疫逃逸串扰的普适性。
三、未来研究预测
PROTAC技术临床转化路径优化：当前EZH2 PROTACs处于临床前评价阶段，未来工作将聚焦于E3连接酶配体多样性拓展。现有研究主要依赖CRBN与VHL配体，而EZH2自身与多种E3酶（如TRIP12、MELK）存在内源性相互作用。开发基于EZH2特异性互作蛋白的PROTAC衔接子可提升组织选择性，降低脱靶毒性。此外，E7等先导分子的肿瘤穿透深度与瘤内分布特征需通过影像学追踪评估，这为放射化学与药剂学的交叉合作提供了切入点。
EV-miRNA轴的功能验证与干预：Dr. Mustafa团队已识别miR-155/181a作为达雷妥尤单抗耐药标志物，下一步需明确其在受体细胞内的分子靶标谱。单细胞测序结合miRNA海绵（sponge）技术可解析EVs诱导的转录组重编程异质性。干预策略上，除现有唑类药物抑制EV分泌外，靶向miRNA包装关键蛋白（如hnRNPA2B1）的小核酸药物或适配体开发将成为热点。临床转化需建立标准化EV分离与miRNA定量流程，这契合FDA与EMA正在制定的细胞外囊泡治疗产品指南。
DDR-免疫检查点协同机制深度挖掘：Chk1-CD59轴的发现提示DNA损伤反应（DDR）通路可作为免疫疗效调节节点。未来研究可扩展至其他mCRPs（CD46、CD55）的转录调控网络，以及DDR抑制剂与CAR-T、双特异性抗体等新型免疫疗法的序贯用药方案。Dr. Mustafa在抗体工程与表观遗传调控的双重专长，使其具备探索DDR-表观-免疫三元互作的独特优势。
AI驱动的药物发现范式融合：其教育技术论文展现了AI工具批判性应用思维。预测该理念将延伸至PROTAC分子设计领域，利用生成式AI预测三元复合物构象稳定性与Linker最优长度，结合自动化合成平台加速候选分子迭代。此类计算-实验闭环可缩短临床前研究周期，符合当前"智能制药"产业趋势。
该课题组博士项目适合具备肿瘤学、药剂学或免疫学背景，且对转化医学有明确兴趣的候选人。全奖资助通常覆盖学费与生活津贴，申请者需直接联系导师讨论研究计划匹配度。项目强调干湿实验结合能力，蛋白质组学、类器官建模与体内药效评估构成核心技术栈。
