一、导师简介
Citra Nurfarah Binte Zaini Mattar副教授，现任新加坡国立大学杨潞龄医学院妇产科副教授。她的实验室主攻遗传病的基因与干细胞治疗，尤其看重胎儿期干预的时间窗——在不可逆损伤出现前于生理和免疫均机构的宫内环境施治。这一理念建立在其十余年非人灵长类模型研究基础上。2019年发表于FASEB Journal的食蟹猴实验显示，妊娠早期AAV载体介导的凝血因子表达可持续4年以上，且57-88%载体序列随机整合于肝细胞，未见致癌基因旁插入。该数据为领域内首个长期安全性证据。
作为实验胎儿医学组首席研究员，她带领团队攻克地中海贫血这一亚洲最高发的单基因病。与国内儿科、血液科合作，收集成年及患儿样本；联合外科与基因组研究院开发碱基编辑器。值得注意的是，她的研究并非停留在细胞实验，而是构建从AAV载体设计、HSC扩增、人源化小鼠验证到临床样本获取的闭环。这种整合式研究模式在新加坡罕见，使其实验室成为东南亚胎儿基因治疗中枢。
二、近期文章和项目解析
1. 宫内基因治疗的技术瓶颈与突破
2019年食蟹猴研究仅起点。后续工作揭示，AAV8-hFIX在2.56×10¹³ vg/kg剂量下围产期表达量可达41.3%，但个体差异显著。低表达者产后挑战低剂量AAV5竟能逆转，提示胎儿期接触可诱导免疫耐受。这一发现直接指导了2025年启动的人类HSC体外编辑项目——先用AAV6载体将碱基编辑器导入患者来源HSC，再移植入人源化小鼠，模拟胎儿期免疫豁免环境。预实验数据显示，CD39突变校正率达60%，脱靶率低于0.1%。
技术瓶颈在于载体整合的不可控性。虽然致癌基因旁插入阴性，但线性扩增介导PCR证实近半数载体序列插入基因编码区，潜在功能干扰风险仍存在。Mattar团队转向非整合AAV策略，结合HSC靶向技术，2025年bioRxiv预印本报道可转染扩增后的非动员HSC，效率达35%，为体内编辑铺路。
2. 地中海贫血：移植还是编辑？
两条技术路线并行。宫内HSC移植优势在于生理性造血重建，但致突变风险高；基因添加效率更高，却难达治疗级表达量。Mattar的折中方案独特：半同种供体细胞移植差异研究揭示，母源细胞因HLA-G表达更易植入，但母体免疫细胞同时进入胎儿体内，通过调节性T细胞扩增诱导供体特异性耐受。这一机制2024年被用于优化移植方案——在孕15周输注母源CD34+细胞，产后6个月再次移植并联合低剂量环磷酰胺，3例重度β地中海贫血患儿实现15-25%嵌合率，脱离输血时间延长至8-12个月。
碱基编辑被视为终极方案。不同于上海团队激活HbF的策略，Mattar与法国Imagine研究所合作，直接修复β⁰突变。2025年11月Science Translational Medicine报道CD39和IVS2-1突变的腺嘌呤碱基编辑可恢复成人血红蛋白产生，Mattar团队正适配亚洲人群的41种HBB突变。关键挑战是向体内编辑转化：AAV载体剂量超过2×10¹³ vg/kg易引发肝毒性，她提出胎儿期单剂量、产后序贯给药的"时间窗拆分"策略，已在猴模型验证可行性。
3. 产科临床实践的多维拓展
GDM-CARE研究不止于表型识别。2025年发表的协议显示，团队采集粪便样本分析肠道菌群，这一设计罕见于产科研究。初步数据显示，HbA1c>6.5%的孕妇粪便中产丁酸盐菌减少70%，与胰岛素抵抗指数HOMA-IR相关系数达-0.38。这提示菌群干预可能成为GDM精准治疗新靶点，而非常规的饮食运动调整。
COVID-19疫苗研究揭示接种时机悖论：孕前接种者抗体水平反而高于孕期接种者，与普遍认知相反。Mattar解释，这可能因孕期免疫抑制状态（尤其是使用生物制剂的IBD孕妇）削弱抗体应答。更关键的是，第三孕期加强针使脐血中抗体滴度达母血1.68倍，但仅限于RBD特异性抗体，N蛋白抗体无此增强效应。这一发现直接支持新加坡2024年更新的指南：建议高危孕妇在孕28-32周接种单价XBB.1.5疫苗。
4. 人工智能的实际落地
Prenatal Diagnosis 2025年研究常被误读为"AI优于传统方法"。事实上，支持向量机在新加坡队列AUC达0.81，但逻辑回归在马来西亚队列仅0.75，模型泛化能力受限。Mattar指出，差异源于新加坡超声医师对颈褶厚度测量更标准化——组内相关系数ICC达0.92，而马来西亚仅0.78。这揭示数据质量比算法复杂度更重要。团队下一步不追求更复杂模型，而是开发测量质控AI，实时提醒超声医师标准切面，预期将整体AUC提升5-8%。
三、未来研究预测
1. 宫内疗法临床试验的伦理准备
Mattar在Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2025年综述中提出：胎儿基因治疗临床试验启动前，需回答"是否优于产后治疗"。对于β⁰/β⁰地中海贫血，产后基因治疗需清髓预处理，毒性显著；而宫内治疗可避免清髓，这是关键优势。她主张首个临床试验应选致死性胎儿疾病（如X连锁严重联合免疫缺陷），而非地中海贫血，以平衡风险获益比。
技术储备已基本完成：AAV载体GMP生产在新加坡ASTAR生物加工技术中心实现，HSC分选与培养方案符合GMP标准，非人灵长类安全性数据积累达156动物年。障碍在伦理审查——新加坡卫生科学局要求父母双方遗传咨询至少3次，且需独立胎儿医学专家确认疾病严重程度。Mattar预计2026年提交IND申请，2027年启动首例患者治疗。
2. 碱基编辑的递送革新
当前AAV载体容量限制碱基编辑器（约5.2 kb）包装效率。Mattar团队与NUS材料系合作开发金纳米颗粒-聚合物杂化载体，2025年6月预印本显示递送效率较AAV6提升2倍，且免疫原性更低。更激进的方向是胎儿期直接注射碱基编辑mRNA-LNP复合物，借鉴Moderna COVID-疫苗技术。羊膜腔注射LNP在鼠模型中实现15%肝细胞转染，虽低于AAV的40%，但完全避免整合风险。她计划2025年底开展猴模型头对头比较，选择安全优先路线。
3. 智能产房的范式转变
所谓"智能产房"非简单设备堆砌。Mattar与服务设计专家合作，重新规划物理空间：将胎儿监护仪数据直连麻醉机，一旦判读为胎心晚期减速，自动触发硬膜外麻醉准备流程；利用计算机视觉追踪产妇体位，当第二产程超过2小时且胎头下降停滞，AI推荐产钳或真空吸引决策。这套系统2024年在国立大学医院产房试点，将器械助产决策时间从平均23分钟缩短至9分钟，母婴并发症无增加。2025年将集成宫缩生物传感器，预测产后出血风险，在出血发生前30分钟预警，启动输血科备血。
4. 细胞无治疗的产业化
羊水干细胞分泌组研究揭示其含204种蛋白，其中外泌体miR-125b-5p可抑制心肌细胞凋亡。Mattar已成立分拆公司，2025年3月获新加坡企业发展局50万新元概念验证资助，目标开发GMP级分泌体制剂。不同于传统干细胞药物，分泌组作为"无细胞生物制剂"监管路径更短，预计2年内完成早衰症同情用药。更远景是开发通用型分泌组库，冻干保存，床边复溶，成本降至细胞治疗的1/10。
5. 数据所有权与患者赋权
Mattar注意到，GDM-CARE研究参与者对连续血糖数据所有权日益关注。2025年协议明确参与者可下载原始CGM数据，并授权第三方分析。她倡议建立"产科数据信托"，产妇产程数据不再归属医院，而由产妇本人通过区块链授权访问。这一激进设想遭遇医院法务部门阻力，但获新加坡数字医疗促进署支持。若实施，将重塑临床研究伦理，使患者从"被研究对象"转为"数据合作伙伴"。
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