科研视角解析病因与实验模型

不喝酒也得脂肪肝？

发病机制+研究模型全解析

引言

明明不喝酒，体检却查出“脂肪肝”？别大意！全球每4人中就有1人患非酒精性脂肪肝(NAFLD)，其中25%会进展为肝炎、肝硬化甚至肝癌！预计未来十年在欧美和中国将升至56%。今天带你揭开它的真面目，教你科学护肝~

01、什么是非酒精性脂肪肝？

非酒精性脂肪性肝病( Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，最近更名为代谢相关性脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD)：是指肝脏中脂肪堆积超过5%，但并非由饮酒或其他明确肝损伤因素引起的疾病。

发展进程：

健康肝脏发展为以肝细胞脂肪变性为主要特征的非酒精性脂肪肝(NAFL)。如不治疗，NAFL可进展为严重的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，被定义为除肝细胞脂肪变性外的炎症和纤维化。随疾病的进展，NASH可进展为肝硬化甚至肝细胞癌(epatocellular carcinoma )。

图1：非酒精性脂肪肝的发展进程（图片来源：PMID_36555127）

02、谁容易被盯上？

这些习惯正在“喂胖”你的肝：

✅ 久坐＋高脂高糖饮食：果糖摄入促进肝脏脂质合成(Jensen et al. 2018, Hepatology）

✅ 代谢综合征（肥胖、糖尿病、高血脂）：胰岛素抵抗是核心机制(Friedman et al. 2018, Nature Reviews)

✅ 快速减肥：极端节食反而会加重脂肪肝！(European Journal of Clinical Nutrition, 2020)

✈ 科研视角：脂肪肝的‘幕后黑手’如何被锁定？

为破解机制，科学家通过动物模拟疾病进程。目前，饮食诱导、药物干预、基因编辑等模型已成为研究NAFLD/NASH的核心工具——它们不仅能复现脂肪堆积、炎症和纤维化，还可用于测试新型疗法。

疾病模型实验设计：

1、饮食诱导模型

高脂饮食（HFD）模型

方法：使用含45%-60%脂肪的高脂饲料（如D12492）喂养C57BL/6J小鼠，周期为12-24周，部分研究添加高果糖或者葡萄糖溶液。

特点：

●病理特征：大量脂肪空泡和脂滴聚集，脂肪变性显著

●适用性：模拟人类代谢相关性脂肪性肝病

图2：NAFLD动物模型肝脏H&E和油红O染色的代表性图像 （图片来源：PMID_37992491）

胆碱-蛋氨酸缺乏（MCD）模型

方法：饲料中含40%蔗糖+10%脂肪，但不含蛋氨酸和胆碱

特点：

● 通常4-8周诱导肝脏脂肪变性、炎症、氧化应激和纤维化

● 局限性：胆碱和蛋氨酸缺乏会影响全身甲基化反应、磷脂代谢和载脂蛋白合成

参考文献：DOI:10.1111/liv.14428

2、药物诱导模型

四氯化碳（CCl₄）模型

方法：腹腔注射CCl₄（5%植物油溶液，每周1-2次）联合高脂饮食，加速肝纤维化。

特点：

●病理特征：肝细胞坏死、混合性脂肪变性和纤维化，但无肥胖和胰岛素抵抗。

●适用性：需与饮食模型结合以模拟NASH进展。

参考文献：DOI:10.1016/j.phymed.2025.156369

3、基因编辑与复合模型

基因缺陷模型

☛ ob/ob和db/db小鼠：先天性瘦素缺乏或受体缺陷，表现为肥胖和脂肪肝，但缺乏炎症和纤维化，需联合高脂饮食或MCD饲料诱导

☛ APOE敲除小鼠：易发生高胆固醇血症和肝脏炎症，与高脂饮食协同可加速NASH发展

参考文献：

DOI: 10.1002/hep.32569

DOI: 10.3390/ijms22020818

03、总结

实验动物能在一定程度上模拟人类 NAFLD，其中高脂肪、高果糖饮食模型具有突出优势；药物诱导模型和基因模型的优缺点并存。

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