SpecifiCAR-慕尼黑工业大学2022年iGEM课题项目简介

课题:SpecifiCAR - Improving Specificity of CAR T-Cell Therapy Using Tumor Microenvironment Factors

Wiki网址:https://2022.igem.wiki/munich/results

关键词:CAR-T细胞、癌症、特异性

Abstract

CAR-T细胞疗法如今对某些癌症有着较好的疗效,但是仍然缺乏特异性,靶向肿瘤细胞上的抗原,也有可能出现在正常的细胞当中,因此设计了两种方案,一种是依赖于肿瘤环境中PH值呈酸性的特征,从而达到靶向的效果,一种是利用一个正反馈通路,来不断地在肿瘤细胞附近形成CAR-T细胞簇,达到杀伤的效果,但是由于正常组织中无法达到肿瘤环境中的数量级,因此伤害较小。

景Background

癌症如今成为全球第二大死亡原因,尽管医学的进步,但是仍无法完全治愈。如今对于癌症已经有了一个比较出色的治疗方法,CAR-T细胞治疗法,可以靶向肿瘤(实体瘤)并且疗效较好,但是CAR-T细胞靶向的抗原并非肿瘤细胞独有的,正常细胞中也存在,因此也有可能导致患者体内的正常的细胞遭到非特异性的杀伤,从而造成较为严重的后果。因此如今提高CAR-T细胞的特异性就显得尤为重要。

施Measures

 NO.1 、pH的依赖性

肿瘤的微环境是酸性的,低至6.5–6.9,因此该课题是使用一种掩蔽肽,专门给CAR-T细胞戴上“面具”,从而阻断受体的结合位点,当在正常的组织中不会暴露结合位点,当存在于实体瘤的微环境中会被蛋白酶水解,从而进行暴露,限制了对正常细胞的影响。

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图1:酸性的环境下CAR-T细胞的“面具” 被水解

 NO.2 、临近激活

设计一种正反馈通路,可以达到募集CAR-T细胞的作用,形成细胞簇。当配体被结合,就会触发两个纳米体的二聚化,从而使接头和蛋白酶距离上相互靠近,进而水解释放tTA,tTA属于四环素诱导表达系统,是其中的转录因子,tTA二聚体可以和TRE反应元件相结合,从而激活配体和CAR的表达,从而达到一个级联放大的作用,CAR-T细胞簇可以识别并且释放细胞因子,在正常的组织中由于缺乏聚集,从而对健康的组织没有危害。

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图2:群体感应回路的示意图

Implementation

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图3:该项目的实现方式总概括

多年来手术,放疗化疗都是应用于癌症的治疗,但是都不能完全治愈,且给患者带来了很严重的副作用,CAR-T细胞对于某些癌症非常有效,有望作为我们未来治愈癌症的有效方法,但是也存在缺点,比如高成本的治疗和脱靶效应。因此确定研究CAR-T细胞很有前景。

因此不断地通过调研文献和HP来完善设计,并且通过医学博士的反馈了解到,如今缺乏一个CAR-T细胞受体针对不同的癌症类型的数据库,因此他们决定开发OSCAR数据库,来减少研究初步所投入的时间。

Thought

其实该设计有点类似于与门,首先改造了人体自身存在的细胞,从而使人体减少排异反应,并且,在该细胞上添加了特异性抗原的受体,从而可以靶向配体,但是配体不一定存在于肿瘤细胞当中,因此就基于受体配体的特异性识别,又增加了一个限制条件,酸性或者是具有极多的配体。但是也存在一些问题,比如说是否有人体组织细胞中也存在酸性的环境,肿瘤会有逃逸行为,会下调该配体的表达,因此其治疗的效果还有待考虑。

【竞赛报名/项目咨询请加微信:mollywei007】

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