一、导师简介
Prof. Kui Ming CHAN（陈居明）现任香港城市大学生物医学系副教授。2003年与2007年分别于香港大学取得学士与博士学位，随后赴美国明尼苏达州罗切斯特市Mayo Clinic从事博士后研究，期间获颁Edward C. Kendall Research Fellowship in Biochemistry。2013年6月重返香港大学担任研究助理教授，2015年2月加入香港城市大学生物医学 Sciences系任助理教授，2021年晋升为副教授。
实验室当前聚焦三大方向：第一，构建活体动物全基因组编辑与筛选平台；第二，解析H2B癌组蛋白驱动肿瘤的分子机制并探索治疗策略；第三，揭示X染色体失活（XCI）过程中新型蛋白因子的功能。研究核心围绕两个问题：细胞分裂时表观遗传信息如何维持，以及表观遗传调控在基因表达与人类疾病中的作用。
二、近期文章和项目解析
1. 内体运输与病毒感染：CapZ蛋白的动态调控
2024年发表于BMC Biology的研究揭示，CapZ（CapZa-CapZb异二聚体）与早期内体的瞬时结合调控内体成熟。CapZ通过N端结构域招募RAB5效应分子Rabaptin-5与GEF蛋白Rabex-5，同时C端帽化F-actin纤维，形成正反馈环路激活RAB5。活细胞超分辨成像显示，CapZ在双内体融合后即从RAB5阳性早期内体释放，此过程依赖PI(3)P向PI(3,5)P2的转化。Vacuolin-1（V1）可锁定CapZ于早期内体，阻断其向晚期内体转换。
该研究挑战了传统认知——内体周围肌动蛋白纤维并非单纯推动囊泡，反而形成物理屏障阻碍融合。CapZ的"结合-释放"时间模式构成内体身份转换的分子开关。从转化医学角度看，CapZ knockout或人工锚定均抑制ZIKV、MHV等正链RNA病毒基因组从内体逃逸，表明调控内体成熟可作为广谱抗病毒策略。V1毒性低于PIKfyve抑制剂Apilomod，开发CapZ特异性V1类似物具有临床潜力。
2. DNA复制与组蛋白传递：Pol δ的保真机制
2024年PNAS文章阐明DNA聚合酶δ（Pol δ）负责将亲代组蛋白传递至复制叉滞后链。复制偶联核小体组装过程中，MCM2-Ctf4-Polα轴将亲代组蛋白送至滞后链，而Pol ε亚基Pole3/4负责前导链。Pol δ的协同作用确保姐妹染色单体获得对称的组蛋白修饰（H3K27me3、H3K9me3等），维持表观基因组稳定性。MCM2组蛋白结合功能缺陷（Mcm2-2A突变）导致小鼠胚胎干细胞分化潜能下降与早期胚胎致死。
该工作填补了复制叉两条链上组蛋白分配机制的关键空白。组蛋白修饰重建速度差异（H3K4me3快于H3K27me3）暗示不同修饰可能采用"读-写"机制维持稳定性。亲代组蛋白分配失衡导致子细胞表观异质性增加，转录组噪音升高，最终影响命运决定。这为理解肿瘤异质性起源提供了新视角——复制应激可能导致组蛋白分配错误，驱动表观遗传多样性。
3. 代谢疾病：青蒿素调控GDF15抗肥胖
2024年Nature Communications报道，青蒿素通过激活GDF15/GFRAL信号轴治疗雄性小鼠与非人灵长类肥胖。该通路独立于食物摄入，直接促进能量消耗。Asthana等2025年Cell Discovery研究进一步发现，MT1-MMP抑制剂可逆转肥胖相关认知缺陷，作用机制涉及海马区重塑与骨钙素信号。
这两条研究将表观遗传调控与代谢干预结合。GDF15作为应激诱导细胞因子，其表达可能受组蛋白修饰调控。MT1-MMP介导的细胞外基质重塑影响神经发生，而肥胖本身已被证实改变组蛋白乙酰化与甲基化模式。Chan实验室涉足代谢领域，暗示其关注表观遗传-代谢交叉对话，可能探索组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在代谢疾病中的应用。
4. 癌症表观遗传：FOSL1调控超级增强子
2024年Epigenetics and Chromatin研究鉴定FOSL1为驱动TCOF1表达超级增强子的关键调控因子，在三阴性乳腺癌（TNBC）中高度活跃。TCOF1参与核糖体生物合成，其高表达与TNBC预后不良相关。超级增强子区域富集活性组蛋白标记H3K27ac，FOSL1通过维持染色质开放状态促进肿瘤增殖。
该发现揭示转录因子-增强子-组蛋白修饰三联体在癌症中的协同作用。超级增强子对转录因子浓度敏感，FOSL1可能作为"主调控因子"协调多个癌基因表达。这为TNBC提供可成药靶点——开发FOSL1-DNA相互作用小分子抑制剂或降解剂，可能比传统化疗更具特异性。此外，TCOF1连接核糖体合成与细胞增殖，暗示肿瘤代谢重编程受表观遗传层面调控。
5. 肝癌：mRNA剪接异常与组蛋白突变
2024年GUT综述系统阐述肝癌中mRNA剪接扰动，指出剪接因子突变导致转录本异质性，影响肿瘤免疫微环境与治疗抵抗。同年International Journal of Molecular Sciences两篇综述分别总结H2A、H2B、H3、H4组蛋白变体在癌症中的突变谱与预后价值。组蛋白突变（oncohistones）通过改变核小体稳定性与染色质结构驱动肿瘤发生。
剪接异常与组蛋白修饰形成调控环路——组蛋白修饰影响剪接因子招募，剪接产物又编码染色质调控蛋白。Chan实验室关注H2B oncohistones，可能探索剪接-表观遗传互作在胰腺癌、乳腺癌中的作用。专利"MCM3相关乳腺癌生物标志物试剂盒"表明其正将基础研究转化至临床应用。MCM3作为复制解旋酶亚基，其表达水平可能预测肿瘤对表观修饰抑制剂的敏感性。
三、未来研究预测
1. 活体动物CRISPR筛选平台的技术突破
当前体内筛选依赖慢病毒文库，存在递送效率与免疫原性问题。预测实验室将开发AAV介导的组织特异性CRISPR/Cas9系统，结合单细胞测序（scRNA-seq），实现原位肿瘤进化追踪。可能引入碱基编辑器（Base Editor）与先导编辑器（Prime Editor），模拟组蛋白点突变谱，筛选合成致死靶点。该技术可加速oncohistone驱动癌症的药物靶点发现。
2. 组蛋白突变导向的精准治疗
H2B oncohistones功能研究将深化。预计实验室将构建基因敲入小鼠模型，携带患者来源的H2B突变，验证其在乳腺癌与胰腺癌中的致癌性。针对组蛋白翻译后修饰（PTM）读写蛋白（如BRD4、EZH2）开发抑制剂，探索与免疫检查点阻断（ICB）联合疗法。单细胞ATAC-seq与CUT&Tag技术将绘制突变组蛋白导致的染色质可及性变化图谱。
3. X染色体失活与癌症免疫逃逸
XCI维持机制研究可能揭示XIST lncRNA与组蛋白变体（如macroH2A）的协同沉默机制。预测将探索XCI失调在男性癌症中的潜在作用，例如X连锁免疫基因（如TLR7）逃逸沉默可能增强肿瘤免疫原性。开发小分子干扰XCI维持，或可逆转肿瘤对ICB的抵抗。该方向涉及性别差异与癌症易感性，需避免性别政治化表述，聚焦科学机制。
4. 内体运输作为代谢-表观遗传交叉点
CapZ研究提示内体-溶酶体通路整合营养感知与表观遗传调控。未来可能探索mTORC1信号如何通过内体定位调控组蛋白乙酰化，以及脂滴代谢如何通过内体运输影响S-腺苷甲硫氨酸（SAM）供应，进而改变DNA甲基化。V1类似物开发需优化CapZ特异性，避免脱靶效应。该方向将细胞器互作与表观遗传联系，具创新性但技术挑战性高。
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