iGEM竞赛故事分享:Ginkgo Bioworks

Ginkgo 将自己定义为有机体公司,通过细胞编程来合成万物,来源于自然,编程化自然,并获益于自然。位于美国波士顿,Ginkgo 由五位资深 iGEM 背景的创始人设立,使用工程学技术对细胞进行重新编程来替代制造过程,通过改造酵母和细菌为企业提供定制化的微生物。

其业务包括提供可进行快速原型设计和高通量筛选的软件和硬件工具,涵盖了食品、工业、农业、医疗等领域。部分公开的产品包括化学中间体、调味剂和香料,以及对人体肠道微生物组和农业作物根系微生物群有益的微生物 。其他项目包括与美国国防部高级研究计划局 (DARPA) 合作研发抵御胃病的益生菌、设计可以减少农业化肥依赖的细菌及制造“动态药物”。

01. 起航于iGEM:初遇

Ginkgo Bioworks 和 iGEM 渊源深厚。Ginkgo Bioworks 的创始人于 2002 年在麻省理工学院相遇,其中两位联合创始人(Reshma Shetty 和 Austin Che)在奈特实验室,两位(Jason Kelly 和 Barry Canton)在 Randy 实验室。

2003 年的时候,那时 iGEM 还只是一门开设在 MIT 的短学期课程 (IAP),在课程上,传奇人物 Tom Knight 与 Randy Rettberg、Drew Endy 和 Gerry Sussman 一起成为了 iGEM 的最初创始人团体。

两位联合创始人 Austin 和 Reshma 参加了第一堂课,并开始试图设计振荡逻辑器元件。后来,几位创始人协助组织了世界首次合成生物学会议,生物学家乃至计算机科学家都前来帮助制定合成生物学的标准以及跨学科文化。

【EPIC Stories】Ginkgo Bioworks

2003 IAP iGEM 课程的路径设计

在 2004 年,Gingo Bioworks 的创始人在 iGEM 第一次开展暑期项目的时候就加入了 MIT 的队伍。那一年,他们的目标是建立同步趋化振荡器,其中部分实验结果后来成为了这个领域标准的生物数据集。

2006 年,所有的 Ginkgo Bioworks 创始人和人事主管 Samantha Sutton 都是 MIT iGEM 团队的顾问。那一年,他们的项目是通过改造大肠杆菌,使菌液闻起来像冬青和香蕉。这个项目也是 Ginkgo Bioworks 香水制造行业的起点。

求学期间,几位创始人一起与 BioBricks 合作建立了 iGEM 比赛和 OpenWetWare 网站。OpenWetWare 起初是 MIT 的 Drew Endy 和 Tom Knight 实验室的私人实验室 Wiki。2005 年 6 月 22 日,该网站对世界各地的任何实验室开放加入,其使命是“支持生物科学和工程领域的开放研究,教育,出版和讨论”。该网站于 2005 年 6 月 22 日开放,允许任何实验室加入。

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上市后的 Ginkgo Bioworks 的团队

2021 年通过 SPAC 上市后,初创团队依旧发挥着核心作用,新公司仍将由原 CEO 杰森・凯利(Jason Kelly)及原总裁兼 COO 瑞诗玛・谢蒂(Reshma Shetty)继续领导。

02. After iGEM:从0到1

获得博士学位后,这五人小组(Shetty, Che, Kelly, Canton, Knight)因为志同道合,成立了 Ginkgo Bioworks。Ginkgo Bioworks 成立于2009年,最初只有 15 名员工,目标是设计用于商业用途的有机体。Ginkgo Bioworks 一直与 iGEM 保持着联系,大约 10% 的 Ginkgo Bioworks 员工以各种身份参加过iGEM 竞赛。

第一笔启动资金:美国工程教育学会为应届博士毕业生福利项目:为在工程相关公司任职的学生,提供 7 万美元的年薪和健康保险。

早期资金:Tom Knight 的贷款、美国国家科学基金会、国防高级研究计划局(DARPA)合作项目。

孵化器:2014 年,Ginkgo 加入硅谷孵化器 Y Combinator, 目标是成为合成生物学的定义平台公司,不是自己生产化学品,而是设计生物体,并将其授权给其他公司。

03. 融资历程

【EPIC Stories】Ginkgo Bioworks

图丨 Ginkgo Bioworks 的融资历史(来源:创投派)

成立至今,已完成 9 轮融资,共筹集融资额约 7.98 亿美元。

种子轮融资:2014 年,120 万美元

A轮融资:2015 年 3 月,融资 900 万美元;

B轮融资:2015 年 7 月,融资 4500 万美元

C轮融资:2016 年 6 月完成 1 亿美元

D轮融资:2017 年 12 月,融资 2.75 亿美元

E轮融资:2019 年 9 月,获投 2.5 亿美元估值为 40 亿美元,投资方包括普信集团(T. Rowe Price)、Cascade Investment、Viking Global Investors、General Atlantic 和 Y Combinator;

SPAC上市:2021 年 Ginkgo Bioworks 与 SPAC 公司 Soaring Eagle Acquisition 合并完成,实现在纽交所上市。Ginkgo Bioworks 估值为 150亿 美元,新公司的估值达到 175 亿美元,包括获得的 25 亿美元的资金。投资方包括巴美列捷福(Baillie Gifford)、摩根士丹利、凯瑟琳·伍德旗下 Ark 投资管理公司、比尔盖茨的投资实体 Cascade 等十余家投资机构参与。

Ginkgo 选择 SPAC 的主要原因:

1) 短平快,借由空壳公司省去一些手续和审核,可在 6-12 月内完成 IPO;

2) 借由目前市场的红利,目前 Ginkgo 估值高达 150 亿美金,远高于 Zymergen 市值 50 亿美金;

3) 避免过度稀释股权,防止创始人失去对公司的掌控。

04. 技术平台

「铸造厂」 Foundry 和「代码库」Codebase  使生物体设计自动化

Foundry 是一个在自动化、分析和软件方面最好的工具可以同步工作的工厂,拥有集成的软件和自动化工具,能显著提高生产效率。Ginkgo Bioworks 正在使微生物更易于工程设计,使得在未来 DNA 也能如软件一般被编写。软件工程师为微生物工程师构建可生成、处理和存储大量数据的系统,以此实现自动化 DNA 结构编码。

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Bioworks2 具体能力包括:

DNA、蛋白质、酶、代谢途径、细胞、基因组设计

DNA 合成和基因组装(>10K  constructs/week)

阵列、分选和单罐测试模式+基于适应性进化的优化

NGS DNA 测序和 RNAseq(包括6个Illumina NovaSeqs)

蛋白质组学(包括PTM表征)和代谢组学读数(>5K MS data pts/week)

精密发酵优化,使用 144 个 ambr®250 生物反应器

过程优化和部署,包括上游和下游

总体的生物信息学、系统生物学和深度学习分析。

Codebase

世界上最大的可重复使用的标准化基因 "part list "

计算增强的宏基因组酶和其他part来源

关于 N 个理论上合理的方法中哪些实际工作最好的深刻知识(一种独特的资产)

在Foundty 大规模地设计、建造和测试生物体的同时, Codebase 也在一起成长。Codebase 的序列数据是独一无二的 —— Ginkgo 的测序集群广泛使用 Pacific Biosciences (PACB) 和 Oxford Nanopore (ONT.L) 的 Long Read Sequencing (LRS) 技术,在面对高度重复且包含大量串联重复序列的微生物基因组时可以生成更高质量、更完整的基因组组装。除了标准化元件外,Codebase 还包含了非常详细的性能数据,显示了这些可重用的代码片段在 Ginkgo 各种细胞系的上下文中的行为方式。

Foundry + Codebase

Foundries 包含现成的和专有的分析方法,可确保输入 Codebase 的是标准化信息(例如序列数据、功能分析),凭借其对生物合成的敏锐度,Ginkgo 可以将经过审查的 Codebase 序列转化为真正的生物构造,以供 Foundries 使用。Ginkgo 的平台 (Foundries + Codebase) 可以帮助其科学家在 ALE 和其他定向进化实验期间绘制最佳解决方案路径——降低程序失败的可能性、缩短迭代时间并提高运营效率。

05. 市场需求分析

常见的合成生物学市场方向

1)医药和生物技术:开发抗体治疗、发现和生产抗生素、生产核酸疫苗、微生物组治疗法、基因和细胞疗法

2)工业与环境:废水修复、PFAS 降解、可再生化学品、可持续建筑材料、碳封存

3)食品与农业:动物蛋白替代物、酿酒、烘烤食品、虫害控制、控糖、减少化肥使用、动物饲料和水产养殖

4)消费品与技术:植物提取物(香精/香料/大麻素)、皮肤微生物组(皮肤保护/美容)、护发护肤蛋白质、纺织品和染料、电子涂层

合成生物学的一个大问题是对市场规模的过度承诺。数字很大,真的很大——能源、食品、医疗保健——这是数万亿美元的经济产出。但这并不意味着合成生物学能抓住所有的东西。诀窍是弄清楚这些市场中哪些地方比其他地方更容易获得,对于合成生物学来说,错误的目标是石油工业。合成生物学的4个主要市场是:工业生物技术、农业、人类健康和消费产品,应用范围包括化学品、香料、食品、药品、香精,以及原料。

最初当 Ginkgo Bioworks 广泛寻找如何最好地发展盈利业务的时候,并没有足够的市场让他们专注于工程问题,比如提供 DNA 组装服务,所以他们做了生物技术公司一直以来做的事情:专注于垂直解决方案。就像开发疗法一样,现有的公司利用生物学来制造产品,专注于开发特定的产品来创造收入。

Ginkgo Bioworks 的早期成功开始于酵母菌株的研发,酵母菌株可以生产香料和食品用于商业用途。Ginkgo Bioworks 的一个早期成功产品的灵感来自 iGEM MIT 队伍的项目,该项目利用大肠杆菌合成香水。当 Ginkgo 在 2013 年左右建立商业化工作时,风味和香料市场创造了约 200 亿美元的销售额,10 大公司控制着 80% 以上的市场,现在这个市场的价值超过 300 亿美元,具有稳定的基本市场结构。

Ginkgo Bioworks 追求风味和香料市场的论点是,植物(或动物)提取构成了供应链的复杂性,而发酵可以使一切变得简单。与其从广泛途径采购原材料,Ginkgo 可以用一种微生物对原材料进行标准化制作。从价值取向来看,Ginkgo 市场选择、及专注于生产高价值、低产量的化合物的策略也是合理的。由于所有风味和香料的 95% 是由石油而不是植物合成的。Ginkgo 的供应链专注余下 5% 的市场。正因其必须与石油产品竞争, Ginkgo 的单位成本至少要提高一个数量级。这也是任何合成生物学公司达到平价的主要挑战。

在消费者愿意为不含石油的产品支付更多的钱,或者 Ginkgo 在某些香味产品上达到平价之前,大部分的市场是无法完全解决的。Ginkgo 在其他市场也面临着这种动态,每个合成生物学公司都面临着这些市场现实,即使数字看起来很大,但现在对他们来说并不是全部可以解决。

06 商业模式

Ginkgo Bioworks 平台分为两大部分:铸造厂 “Foundry” 代码库 “Codebase” 。Foundry:Ginkgo 集成了自动化的机器人与配套的专有软件和数据分析,能够实现 高通量、自动化 的微生物构建并对过程数据进行监控和分析;Codebase: 合成生物学相关的知识以及通过平台积累起来的可重复使用的 生物数据资产 。

平台性

自 2009 年成立以来,Ginkgo 一直致力于横向(平台)商业模式。粗略地说,我们可以将 synbio 价值链分为三个主要部分:

发现——识别具有商业价值的分子、过程或菌株。

工程——重新编程有机体以上一步的目标。

制造 ——从上一步中优化和扩展工程生物体。

Ginkgo 选择只专注于其核心竞争力——发现和工程,Ginkgo 与各种客户合作,提供可以装载细胞项目的平台。虽然它确实优化了制造其工程菌株的生物工艺参数——但 Ginkgo 实际上并不运营制造设施。该公司与合同制造组织 (CMO) 合作处理这一步骤。

我们认为这种商业模式的独特之处在于它如何在良性循环中丰富 Ginkgo 的技术堆栈(Foundries + Codebase)。由于Ginkgo Bioworks一直努力降低应变测试的成本,现在的细胞编程项目一般完全由 Ginkgo 的客户支付。Ginkgo 选择将这些节省的费用转嫁给客户,而不是从其代工厂提取利润的方式,实际上是在使客户补贴 Ginkgo 代码库的开发。即使是失败的项目也是如此,因为Ginkgo专注于实验取证——为什么该项目会失败,他们如何防止未来出现类似的失败模式?在一个更传统的以产品为导向的方法中,公司支付自己的研发费用,并可能需要承担发现和商业化的风险,而Ginkgo不需要。

Ginkgo Foundry 展示了显着的规模经济——自 2015 年以来,产量每年增长 3 倍,每单位运营的平均成本每年下降约 50%。这些成本节省会转嫁给客户,以刺激需求。

通用性

Ginkgo 具有强烈的工程思维——他们将生物学视为一种独立于结果的技术,而不是作为一种有限的、有特定目的的战术。在任何时候,Ginkgo 的团队都在进行几十个项目,生产可应用于任何数量的特定目的的途径和生物体。

当 Ginkgo 得到一个新项目时,他们不需要雇用一个博士团队坐在实验室的桌子前,而是组建一个内部团队,快速设计流程、进行基因编辑,将序列应用于细菌或酵母进行测试和分析。如果所设计的生物体能够产生他们所寻找的化合物,他们就会被转移到一个能够大规模生产这些化合物的工厂。如果不是,他们可以迅速重复这个过程。在这一过程中,一组团队不是针对具体项目的,而是针对具体技术的,每个生产阶段的团队都擅长他们所负责的工作,无论最终产品是什么,所做的事情的顺序是完全一样的。

生态性

早期 Ginkgo 专注于建立一个生态系统,正如创始人们帮助组织 Synthetic Biology 1.0,帮助定义合成生物学的学术领域一样,他们利用 Ginkgo 来定义了合成生物学的商业应用。Ginkgo 的未来是建立一个使用 Ginkgo 的生物技术的公司的生态系统的中心。其商业模式向控股公司模式的转变是基础市场结构的结果,即整合和生物学现在能解决多少问题。通过建立广泛的伙伴关系及含入合资企业的成分,Ginkgo 的分支可能会变得比母公司更大。

今年 Ginkgo 已经宣布了三项业务分拆和战略投资,分别为 Motif Foodworks (一家开发食品的内部衍生公司),Joyn Bio(与拜耳的合资企业,专注于农产品),Synlogic(制药领域)。随着这种商业模式的成功试点,Ginkgo 已经着手建立一个生物技术初创企业管道,自身也准备成为其微生物设计平台的用户。Ginkgo 与初创企业孵化器 Y Combinator 合作,向特定的初创企业提供其服务以换取股权。受益于技术平台,这些企业可以节省用于建立自己的微生物设计基础设施的大量的资金和时间。

“亚马逊的 AWS 为软件公司做了什么,Ginkgo 正在为生物公司做什么。”

在 Ginkgo 的愿景中,生物初创企业能像软件初创企业一样容易启动 —— 创始人不必花费数年时间和数百万美元来启动一个基因工程实验室。Ginkgo 创建了一个 3.5 亿美元的 Ferment 基金,以进一步加强这些依赖 Ginkgo 平台的初创企业的培养管道。Ferment 基金将把更多的公司分拆到 Ginkgo 团队认为有前景的市场。这些投资不仅为 Ginkgo 提供了这些生物技术公司的股份,还使依赖其平台的公司在统一生态下进行协同发展。

07 合成生物产品商业案例

化妆品:复活古老的香味

从哈佛大学标本馆的样本中,Ginkgo 希望由“复活”古老的植物中找回迷失的香味,例如通过提取灭绝了几百年的花朵中的 DNA,在细菌中对 DNA 进行编码,放入酵母中生长,Ginkgo Bioworks 相信它可以制作出人类从未闻到过的香水。如果只需按照芳香化学品的制作流程,修改细菌的基因,便可以制作来自任意年代的香水化学品——这项技术将颠覆一个价值数十亿美元的行业,同时缓和人类对作物的依赖,保护环境。

速度是通过细菌生产化学品的最大优势之一。在工业领域,时间即成本。重新种植植物需要几个月甚至几年的时间,而种植细菌只需 30 分钟。在以前,如果调香师想购买一种香味分子,他们需要依靠农民来种植整株植物。一盎司的香奈儿 №5 需要超过一千朵花,如果进一步预算生活中每一款依赖香味的产品——玫瑰水、洗涤剂、乳液、香水——通过植物来取得香味环境成本将会相当高,更别提有时候这些作物易受季节影响。因此,Ginkgo 基因改造细菌以生产香水的技术是相当革命性的。

农业:将所有的植物变成自肥植物

Ginkgo Bioworks 的旗舰项目之一 JoynBio 是与拜耳的合资企业,旨在设计一种新的固氮细菌,这种细菌将与玉米和小麦的根部结合,大大减少它们对肥料的需求。这个想法本质上是将一个物种的特性通过细菌转移到另一种植物,例如大豆可以通过生活在其根部的细菌来捕获自己的氮转移到不能自己捕获氮小麦和玉米上。若成功的话,玉米和小麦作物便能够自我施肥并补充土壤,维持世界粮食供应所需的能源和温室气体排放便会大大减少。

发酵:优化代谢途径

任何一家在工业发酵领域处于领先地位的企业,都希望大幅降低对昂贵原料的依赖。Ginkgo Bioworks 的任务是将复杂的代谢途径工程化,将其微调为菌株,以吸收成本更低的基质。该项目需要合成、筛选和改进有 1000 个成员的酶库,组装通量平衡途径,并将碳当量重新导向特定产物 Ginkgo Bioworks 利用其在 DNA 合成和高通量筛选方面的能力合成 1.09 亿个 DNA 碱基对,筛选属于 12 种酶类别的 7117 种酶,评估 2719 种途径,总共进行 30445 个菌株测试。通过找到表达活性最强的酶的基因,并将它们与经验证的调节元件库结合,再整合代谢途径,使用相同成本的培养基,Ginkgo Bioworks 开发的菌株比野生型菌株产出目标产物多了近 25 倍。

生物安全:评估数据库

作为世界上最大的 DNA 设计者,Ginkgo Bioworks 有一个庞大的内部 DNA 数据库,可用于比较细胞、生物体、病毒或病原体中任何新的未知序列。该公司与 IARPA 合作,可以通过比较结果来解决政府或卫生部门关于新的生物体或 DNA 链的问题,例如它是否致病,是否 "人造" 等。

医学:肠道菌群

Ginkgo Bioworks 正与 Synlogic 合作一项关于肠道中的微生物工程,探索肠道细菌如何调控身体与精神失调。Ginkgo Bioworks 也许有一天能够把我们的肠道细菌变成制药材料,基于每个人的情况用体内细菌按需制作低价药物。

08. 与iGEM的进一步合作

2018 年 Ginkgo Biowork 宣布成为 iGEM 的赞助商,支持 iGEM 的未来发展以及合成生物学家社区的发展。

2020 年 Ginkgo 发起了 The Ginkga Challenge,该挑战赛将选择五支 iGEMer 队伍获得 Twist 的 DNA 合成服务以及Ginkgo的指导,帮助队伍从iGEM项目出发建立初创公司。2020 年获得赞助的队伍有 2021 UNESP, the Croma Foundry (iGEM EPIC), 2020 KU_ISTANBUL , 2020 Imperial College, the MIT's Planetary Health (After iGEM)。

09. 商业生态:合成生物学生态圈

近年来,在资本的大力支持下,通过资源整合及拓展合作,Ginkgo 逐渐向上游拓展,初步构建了一个合成生物学产业生态圈,为其客户提供更加高效且廉价的服务。

农业

2017 年 9 月 Ginkgo Bioworks 与 Bayer 合资成立独立运营子公司 Joyn Bio,合作开发新型固氮微生物。

2021 年 4 月,Ginkgo Bioworks 宣布与 Corteva Agriscience 达成合作,利用合成生物学开发全新的植物保护技术。目前该合作的核心内容是应对外来入侵物种和抗性有害生物作。

食品

2016 年 10 月,Ginkgo Bioworks 与世界四大粮商的 Cargill 和 ADM 达成合作协议,为其定制开发微生物菌株。两家公司将利用这些微生物通过发酵的方式取代农业种植模式以获得特定化学物质、食品原料和工业酶等。

2018 年 11 月,Ginkgo Bioworks 与生物技术公司 Glycosyn 宣布合作开发人乳低聚糖(HMO),作为培育健康肠道微生物群产品的核心成分。双方致力于大规模生产母乳中天然 HMO 并将其用于生产婴儿配方奶粉和其他食品。

2019 年 2 月,Ginkgo Bioworks 投入 9000 万美元成立 Motif FoodWorks,专注于利用微生物提供下一代蛋白质和食品成分,开发和生产不含动物成分的食品原料,以进入植物肉和替代乳制品市场

医药

2018 年 9 月,Gingko Bioworks 与全球最大的工业大麻室内种植公司 Cronos Group 宣布一项金额高达 1.22 亿美元的合作计划,以生产多种独特的大麻化合物,为制药行业提供急需的治疗和医药消费品。

2019 年 6 月,Ginkgo 与 Roche 达成新的合作协议投入 1600 万美元发现新的抗生素。

2019 年 6 月,Ginkgo Bioworks 对 Synlogic 进行 8000 万美元股权投资,以达成长期战略合作关系,加速推进生物医药的研发。

2020 年,面对全球肆虐的 COVID-19,Ginkgo Bioworks 宣布启动 Concentric 计划,提供大规模端到端的 COVID-19 现场测试服务。此后 Ginkgo 更是利用自身技术优势,与行业伙伴开展合作,开展疫苗研发。

环境

2020 年 10 月,Ginkgo Bioworks 投资 4000 万美金成立 Allonnia,开发能够断开化学键的微生物,以应对环境中的化学污染物。

Reference

1)Ginkgo Bioworks :编程细胞,用生物合成万物

2)Ginkgo Bioworks: The Organism Company

3)Celebrating iGEM + Ginkgo History

4)扒一扒拜耳、科迪华、住友的合作伙伴,合成生物学领域最成功的公司之一Ginkgo Bioworks

5)官宣175亿美金!Ginkgo Bioworks 将以SPAC方式正式上市

6)Ginkgo 的「平台」故事是否值150亿美元?

7)Ginkgo官宣175亿美元上市交易细节,SPAC方式对于合成生物学来说意味着什么?

8)科技赋能现代农业(四)——Ginkgo Bioworks“细胞工厂”设计者

9)Ginkgo-Bioworks-Investor-Presentation-May-2021

10)Ginkgo’s Synthetic Biology platform

11)On Ginkgo Bioworks

12)IfBiology Can Build It, They Will Come: Ginkgo Bioworks Is Laying The Foundation For The $4 Trillion Bioeconomy

13)Re-writing Nature’s Recipe Book: How Ginkgo Bioworks is Poised to Upset Almost Every Industry You Can Think Of

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