香港城市大学神经科学系全奖博士招生 | Prof. Krysta

导师简介

如果你想申请香港城市大学 神经科学系博士，那今天这期文章解析可能对你 有用！今天Mason学长为大详细解析香港城市大学的Prof. Hung的研究领域和代表文章，同时，我们也推出了新的内容“科研想法&开题立意”，为同学们的科研规划提供一些参考，并且会对如何申请该导师提出实用的建议！方便大家进行套磁！后续我们也将陆续解析其他大学和专业的导师，欢迎大家关注！

作为香港城市大学神经科学系的Herbalgy Presidential Associate Professor，导师是当今神经退行性疾病研究领域的杰出学者。导师于2013年在香港大学获得生物化学学士学位，随后在剑桥大学完成神经科学博士学位。她在剑桥大学Gurdon研究所完成两年博士后训练后，于2019年加入伦敦大学学院，并随后获得了Alzheimer's Research UK Senior Fellowship，建立了独立的研究实验室。2024年，导师加入香港城市大学神经科学系，担任副教授职务。

研究领域

导师的研究兴趣主要集中在神经退行性疾病的细胞和分子机制研究方面，采用多学科交叉的研究方法，包括患者来源的人类干细胞模型、CRISPR/Cas9基因编辑技术以及先进的成像技术。她的核心研究领域包括：

1. 内吞溶酶体-自噬网络功能障碍：导师深入研究内吞溶酶体（endolysosome）和大自噬/自噬（macroautophagy/autophagy）系统在神经退行性疾病中的作用机制。这些细胞内的"垃圾处理"系统对于维持神经元的健康至关重要，其功能障碍是多种神经退行性疾病的共同特征。
2. 阿尔茨海默病分子机制：特别关注APP（淀粉样前体蛋白）基因剂量效应、SORL1基因突变以及淀粉样蛋白β（Aβ）聚集体形成等病理过程。导师的研究揭示了这些病理因子如何干扰细胞内正常的蛋白质清除机制。
3. 反义寡核苷酸治疗策略：开发针对APP mRNA的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASOs）作为治疗阿尔茨海默病和唐氏综合征相关阿尔茨海默病的新策略。这一方法通过精确调控特定基因的表达水平来纠正病理状态。
4. 额颞叶痴呆和肌萎缩性侧索硬化症：研究VCP（含血管紧缩蛋白）基因突变如何导致4R tau蛋白异常表达，进而引起神经元死亡。这一研究揭示了额颞叶痴呆和ALS之间的分子联系。
5. 药物筛选和成像技术：利用高内涵成像技术在人类干细胞模型中进行表型药物筛选，寻找新的治疗化合物。同时开发和应用单分子成像技术来检测和量化疾病相关的蛋白质聚集体。

研究分析

1. APP antisense oligonucleotides reduce amyloid-β aggregation and rescue endolysosomal dysfunction in Alzheimer's disease

(Brain, 2024)

这篇发表在顶级神经科学期刊Brain上的研究是导师近期最重要的突破性工作之一。研究聚焦于APP基因剂量与阿尔茨海默病发病机制的关系，发现APP基因组重复导致的常染色体显性早发性阿尔茨海默病以及唐氏综合征患者体内的三拷贝APP基因都会导致严重的病理后果。导师团队开发的APP反义寡核苷酸能够有效降低APP蛋白水平，逆转内吞溶酶体功能障碍，并显著减少细胞内外淀粉样蛋白β聚集体的形成。这项研究利用超分辨率成像技术和单聚集体成像技术，为APP剂量相关的阿尔茨海默病形式提供了潜在的治疗策略，对唐氏综合征相关阿尔茨海默病的治疗具有重要意义。

2. Elevated 4R tau contributes to endolysosomal dysfunction and neurodegeneration in VCP-related frontotemporal dementia

(Brain, 2024)

这项研究深入探讨了VCP基因突变在额颞叶痴呆和肌萎缩性侧索硬化症中的致病机制。导师利用患者来源的干细胞模型，发现VCP突变导致内吞溶酶体异常积累，并伴随自噬流量减少。更重要的是，研究揭示了VCP突变引起核内RNA结合蛋白FUS和SFPQ的空间分离，这与MAPT前mRNA的选择性剪接异常和tau蛋白磷酸化增加相关。通过反义寡核苷酸技术诱导4R tau表达，成功在正常人类神经元中重现了VCP突变神经元的病理表型，证明了4R tau在驱动神经变性中的关键作用。这一发现为开发减少4R tau水平的治疗策略提供了重要依据。

3. SORL1 deficiency in human excitatory neurons causes APP-dependent defects in the endolysosome-autophagy network

(Cell Reports, 2021)

这篇在Cell Reports发表的重要研究阐明了SORL1基因在阿尔茨海默病发病中的关键作用。SORL1是一个与晚发性阿尔茨海默病风险相关的重要基因，导师的研究发现SORL1截断突变导致蛋白质减半，在患者来源的神经元中引起内吞体转运障碍。通过CRISPR基因编辑技术构建的SORL1杂合无效神经元验证了这一发现，而SORL1同源无效神经元则表现出更严重的表型，包括内吞体异常、溶酶体功能障碍和自噬降解阶段缺陷。研究的关键发现是这些内吞溶酶体和自噬缺陷依赖于APP蛋白，可以通过胞外APP反义寡核苷酸得到拯救，这将SORL1置于与APP和PSEN1相同的阿尔茨海默病致病通路中。

4. 4R tau drives endolysosomal and autophagy dysfunction in frontotemporal dementia

(Autophagy, 2024)

这篇在Autophagy杂志发表的研究进一步阐述了4R tau在额颞叶痴呆发病机制中的核心作用。研究发现神经元内吞溶酶体和大自噬/自噬通路的功能障碍是额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的重要致病机制。VCP基因在这两种疾病中都具有重要意义，导师的研究揭示了VCP突变如何引起内吞体和溶酶体异常积累，伴随自噬流量减少，以及核内RNA结合蛋白FUS和SFPQ的空间分离。这一发现提示内吞溶酶体和自噬功能障碍可能代表FTD和ALS共同的致病"设计原理"，为理解这两种疾病的分子联系提供了新的视角。

5. Therapeutic potential of APPantisense oligonucleotides for Alzheimer's disease and down syndrome-related Alzheimer's disease

(Molecular Neurodegeneration, 2024)

这篇综述性文章系统总结了APP反义寡核苷酸在阿尔茨海默病治疗中的潜力。文章详细分析了与单克隆抗体介导的免疫疗法相比，针对APP mRNA或其淀粉样蛋白形成相关酶的反义寡核苷酸所具有的优势。研究强调了APP反义寡核苷酸不仅能够减少Aβ聚集体，还能够拯救内吞溶酶体和自噬功能障碍。通过超敏感单分子下拉（SiMPull）技术，研究团队克服了检测人类iPSC来源神经元分泌的低浓度、亚衍射极限大小聚集体的技术挑战。这项工作为APP基因重复引起的阿尔茨海默病形式，包括单基因阿尔茨海默病和唐氏综合征相关阿尔茨海默病，提供了重要的治疗策略。

6. Endolysosome and autophagy dysfunction in Alzheimer disease

(Autophagy, 2021)

这篇重要的观点文章阐述了内吞溶酶体和自噬系统功能障碍在阿尔茨海默病中的核心作用。导师提出，传统的促进自噬诱导的治疗策略在面对溶酶体清除缺陷和自噬小体降解减少的情况下可能适得其反，因为这会进一步加重已经衰竭的溶酶体负担，恶化轴突中的自噬积累。基于研究数据，导师提出在疾病早期阶段减少APP输入内吞溶酶体或增加SORL1表达可能是缓解阿尔茨海默病自噬缺陷的有效治疗策略。这一观点为重新思考阿尔茨海默病的治疗策略提供了重要启示。

项目分析

1. Croucher Start-up Allowance for Prof HUNG Christy

(2025年4月开始)

这个项目标志着导师在香港城市大学建立独立研究实验室的重要里程碑。Croucher基金会是香港地区支持科学研究的重要机构，其启动资金项目专门为新加入香港学术机构的优秀学者提供支持。该项目将为导师的实验室建设、设备采购、人员招聘以及初期研究活动提供重要的资金支持。基于导师的研究背景和既往成果，这个项目很可能专注于继续深化APP反义寡核苷酸治疗策略的研发，以及扩展内吞溶酶体-自噬网络功能障碍的研究范围。项目的实施将有助于导师在香港建立具有国际影响力的神经退行性疾病研究中心。

2. Race Against Dementia Fellowship项目

Race Against Dementia是一个独特的慈善组织，将一级方程式赛车的创新精神应用于痴呆症研究。该奖学金为导师提供了建立独立研究实验室的关键支持，使她能够专注于自噬这一细胞"垃圾处理"系统在阿尔茨海默病中的作用研究。项目期间，导师探索了阿尔茨海默病遗传风险因子如何破坏大脑的废物处理系统，发现蛋白质的过度积累会使自噬系统过载并破坏其正常功能。这一项目的成果直接促成了后续关于APP反义寡核苷酸和SORL1缺陷的重要发现，为现在的治疗策略研发奠定了基础。

3. Alzheimer's Research UK Senior Fellowship项目

这个高级研究员项目进一步巩固了导师在阿尔茨海默病研究领域的学术地位。Alzheimer's Research UK是英国最大的痴呆症研究慈善组织，其高级研究员项目专门支持具有杰出潜力的中级研究人员。在此项目支持下，导师深入研究了内吞溶酶体-自噬网络在神经退行性疾病中的作用，特别是开发了利用人类诱导多能干细胞（hiPSC）模型研究疾病机制的创新方法。项目的重要成果包括建立了SORL1基因缺陷的人类神经元模型，发现了APP依赖性的内吞溶酶体缺陷，以及开发了APP反义寡核苷酸的治疗策略。这些研究成果为转化医学研究奠定了坚实基础，直接促成了后续的临床前研究。

研究想法

1. 空间转录组学和单细胞组学在神经退行性疾病中的应用

• 立意背景：导师的研究已经在细胞水平阐明了内吞溶酶体-自噬网络的功能障碍，但在组织和器官水平的异质性仍需深入探索。
• 研究内容：结合空间转录组学（spatial transcriptomics）和单细胞RNA测序技术，绘制阿尔茨海默病和额颞叶痴呆脑组织中不同细胞类型（神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞）的自噬相关基因表达图谱，识别疾病进程中的关键分子事件和细胞-细胞相互作用网络。
• 创新点：首次在空间维度上解析神经退行性疾病中自噬功能障碍的异质性，为精准医疗提供分子基础。

2. 基于人工智能的药物筛选平台开发

• 立意背景：导师在高内涵成像和表型药物筛选方面具有丰富经验，人工智能技术的发展为提高筛选效率和准确性提供了新机遇。
• 研究内容：构建基于深度学习的图像分析算法，自动识别和量化神经元中内吞溶酶体和自噬相关的表型变化，建立大规模化合物筛选平台，寻找能够恢复细胞内蛋白质清除功能的小分子化合物。
• 创新点：将AI技术与传统的细胞生物学研究相结合，大幅提高药物发现的效率和精度。

3. 反义寡核苷酸的脑靶向递送系统研究

• 立意背景：虽然APP反义寡核苷酸显示出治疗潜力，但血脑屏障的存在限制了其在体内的治疗效果。
• 研究内容：开发新型纳米载体系统，如脂质纳米颗粒（LNP）或聚合物纳米颗粒，实现反义寡核苷酸的脑特异性递送。结合受体介导的转胞吞作用和载体设计，提高药物的脑内分布和细胞摄取效率。
• 创新点：解决反义寡核苷酸治疗的关键瓶颈问题，推动其向临床应用转化。

4. 神经-胶质细胞相互作用在自噬功能障碍中的作用

• 立意背景：导师最新研究发现APP反义寡核苷酸在星形胶质细胞中的有效性，但神经元和胶质细胞之间的相互作用机制仍不清楚。
• 研究内容：建立共培养系统和器官芯片模型，研究在病理条件下神经元和星形胶质细胞、小胶质细胞之间的信号传递，特别是自噬相关信号分子的释放和接收机制。
• 创新点：从系统水平理解神经退行性疾病的发病机制，为多靶点治疗策略提供理论基础。

申请建议

1. 学术背景准备

• 必备知识基础：申请者应具备扎实的细胞生物学、分子生物学和神经科学基础，特别是对自噬、内吞溶酶体系统、蛋白质折叠和聚集机制的深入理解。建议系统学习相关教材，如《分子细胞生物学》、《神经科学原理》等核心教材。
• 实验技能要求：熟练掌握细胞培养技术，特别是干细胞培养和分化技术；具备分子克隆、Western blot、免疫荧光显微镜等基本实验技能；有CRISPR基因编辑、病毒转染或高内涵成像经验者将具有明显优势。
• 编程和数据分析能力：由于导师的研究涉及大量图像分析和数据处理，建议掌握Python、R或MATLAB等编程语言，熟悉ImageJ、CellProfiler等图像分析软件。机器学习和深度学习技能将是重要加分项。

2. 研究经历和成果准备

• 相关研究经历：优先具有神经退行性疾病、自噬、蛋白质聚集或反义寡核苷酸相关研究经历。如果没有直接相关经历，建议在申请前通过实习、毕业设计或独立项目获得相关研究经验。
• 学术成果展示：整理和总结既往研究成果，包括已发表或待发表的论文、会议摘要、专利申请等。即使是本科生研究项目，也要充分展示研究深度和创新思维。
• 技术专长突出：如果在某些技术方面有特殊专长（如高分辨率显微镜、单细胞技术、蛋白质生化等），要在申请材料中重点强调，这些技能可能与导师的研究需求高度匹配。

3. 申请材料优化策略

• 研究计划书撰写：深入阅读导师的最新论文，特别是2024-2025年的研究成果，基于其现有工作提出具有延续性和创新性的研究方案。避免泛泛而谈，要有具体的实验设计和可行性分析。
• 个人陈述亮点：重点阐述对神经退行性疾病研究的热情和理解，结合个人背景说明为什么选择这个研究方向。可以提及导师的具体研究成果对自己的启发，展现对其研究工作的深度了解。
• 推荐信策略：寻找在相关领域有一定声誉的教授作为推荐人，最好是在细胞生物学、神经科学或转化医学领域有研究经历的导师。推荐信应突出申请者的研究潜力、实验技能和学术品质。

4. 面试准备要点

• 文献阅读深度：系统阅读导师的主要论文以及所在研究领域的经典文献，准备回答关于研究背景、实验设计、结果解释等深度问题。特别要关注APP反义寡核苷酸、SORL1缺陷、4R tau病理学等核心研究主题。
• 技术细节掌握：准备回答关于实验技术的具体问题，如单分子成像原理、CRISPR设计策略、干细胞分化方案等。展现对实验细节的深度理解和解决问题的能力。

博士背景

Neuron Zhang，北京大学神经科学研究所博士生，专注于认知神经科学和神经可塑性研究。擅长运用功能性磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）技术，探索人类高级认知功能的神经机制。在研究长期冥想对大脑结构和功能影响方面取得重要突破。曾获国家奖学金和中国认知科学学会青年科学家奖。研究成果发表于《Nature Neuroscience》和《Neuron》等顶级期刊。